생명, 세포, 후성유전
세포막내 지방산 분석 검사 Hs-Omega3 index
오메가3와 항염증
오메가3와 항염증 기전
1. 오메가3는 leucocyte들이 염증부위로 이동하는 chemotaxis 감소시켜 leucocyte의 이동억제로 염증억제
a. 오메가3가 chemo-attractants에 대한 receptor의 길항작용이나 발현을 감소시키는데 관여
– leucocyte의 chemo-attractants 중 arachidonic acid 에서 유래된 eicosanoid인 LTB4가 있는데 이에대한 chemotaxis 감소
– neutrophils , monocytes의 chemo-attractants 중 LTB4, bacterial peptides, human serum가 있는데 이에대한 chemotaxis 감소
b. 하루 1.3 g EPA + DHA 복용일 때 최대 chemotaxis 억제 효과를 보임
2. 오메가3는 adhesion molecule 발현과 leucocyte와 내피세포사이 adhesive interactions 감소시켜 leucocyte가 염증활성화 된 곳으로 이동억제로 염증억제
a. EPA와 DHA 는 monocytes와 내피세포 사이 adhesive interaction 감소에 관여
b. 하루 1.5 g EPA+DHA 섭취는 interferon-γ(INF-γ)에 의해 자극된 blood monocytes 표면에 세포간 접착 분자 (ICAM)-1 발현을 최고로 낮춘다
c. 하루 1.8 g EPA+DHA 섭취시 monocytes 와 endothelial monolayers 의 adhesive interaction 감소(말초혈관질환 환자에서)
d. 하루 1.1 g EPA+DHA 섭취시 가용성 혈관세포 adhesion molecule(VCAM)-1의 혈관내 수준이 감소
e. 하루 1.8 g EPA섭취시 세포간 접착 분자 ICAM-1과 가용성 혈관세포 adhesion molecule(VCAM)-1의 농도가 감소하였음
• Chemotaxis : 화학주성. chemicals(=chemo-attractants. 유인물질)을 분비하는 곳으로 백혈구가 이동
• 백혈구 : granular leucocyte(과립백혈구) = neutrophil(호중성구), eosinophil(호산성구), basophil(호염기성구)
: agranular leucocyte(무과립백혈구) = monocyte(단핵구)와 lymphocytes(림프구)
• adhesion molecule : 세포간 접촉분자
• adhesive interactions : 세포간 접촉상호작용
3. EPA는 염증을 유발하는 Arachidonic acid 유래의 강력한 eicosanoids 생산을 감소시키고 약한 eicosanoids의 생산을 증가시켜 염증억제
a. arachidonic acid로부터 생성된 eicosanoid – 종류
: Prostaglandin(PG), Leukotriene(LT), thromboxane(TX) ex) PGE2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4
– 기능
: 염증유도
b. EPA로부터 생성된 eicosanoid – 종류
: Prostaglandin(PG), Leukotriene(LT), thromboxane(TX) ex) PGE3, LTB5
– 기능
: 염증억제
: EPA는 arachidonic acid 에서 나오는 강력한 eicosanoids의 생산을 감소시키고 약한 eicosanoids의 생산을 증가시킴 ex) 하루 2.7 g EPA 섭취시 급격한 PGE2 생산 감소
– EPA로부터 생산되는 eicosanoid의 특징
: EPA에서 유래한 eicosanoid가 arachidonic acid에서 생성된 eicosanoid보다 생물학적으로 훨씬 활동력이 떨어진다. ex) PGE2보다 PGE3의 EP1, EP2, EP3, EP4 receptor에 대한 생물학적 효력이 50~80% 떨어짐
• Eicosanoids : 몸에서 지방산으로부터 만들어지며, 세포 신호 전달에 사용됨
: Eicosanoids는 지방산과 결합할 수 있는 G protein-coupled receptor같은 특정 receptors들을 통해 염증을 중재하거나 조절하는 중요 물질
: phospholipase A2 효소에의해 arachidonic acid, EPA가 인지질막에서 분비된 후 합성된 것
4. 오메가3는 endotoxin-induced IL-6와 monocyte chemotactic protein (MCP)-1 생산을 감소시켜 염증억제
a. arachidonic acid로부터 생성된 endocannabinoids – 종류
: arachidonoyl ethanolamide (AEA : anandamide라고도 알려져있음), 2-arachidonoylglycerol (2-AG) – 기능
: 항염증(CB1 and CB2 receptors와 결합 항염증 반응)
b. 오메가3로부터 생성된 endocannabinoids – 종류
: Eicosapentaenoyl ethanolamide(EPA로부터 생성), Docosahexaenoyl ethanolamide(DHA로부터 생성) – 기능
: 항염증(CB1 and CB2 receptors와 결합 항염증 반응)
: 오메가3 활용성이 증가하게 되면 AEA, 2-AG 농도가 낮아진다
: 오메가3 복용이 증가하면 EPA나 DHA로 부터 생성된 endocannabinoids의 양이 증가
c. CB1 and CB2 receptors 결합 항염증 반응
– Eicosapentaenoyl ethanolamide는 CB1 and CB2 receptors 결합
: endotoxin-induced IL-6와 monocyte chemotactic protein (MCP)-1 생산 감소시켜 염증억제 – Docosahexaenoyl ethanolamide는 CB2 receptors 결합
: endotoxin-induced IL-6 생산 감소시킴
: endotoxin-stimulated macrophages에 의해 생산되는 nitric oxide 와 MCP-1를 억제시키는 역할(이들의 유전자 수준에서 생산억제)
• Endocannabinoids : 몸에서 지방산으로부터 만들어지며, 세포 신호 전달에 사용됨
: complex eicosanoids로 phospholipases효소에 의해 arachidonic acid와 EPA, DHA가 인지질막에서 분비된 후 합성된 것
• endotoxin(내독소) : 항원에 대한 항체 생산성과 대식세표(macrophage)의 기능 향상으로 염증 활성화
5. 오메가3는 resolvins과 protectins 을 통해 염증억제
a. EPA로부터 생성된 resolvins(Rv) – 종류
: RvE1~E3
– 기능
: 항염증, 염증해결
b. DHA로부터 생성된 resolvins(Rv), protectin – 종류
: RvD1~D6, PD1(protectin D) – 기능
: 항염증, 염증해결
c. 항염증, 염증해결 반응 – RvE1, RvD1, PD1
: neutrophils의 세포내 이동을 억제 -> 염증부위로 neutrophils의 침투를 막음 -> 염증억제 – RvE1
: RvE1 receptor에 결합하고, 염증유도하는 LTB4 receptor BLT1에도 결합하여 LTB4의 부분적인 경쟁자로 염증을 억제하는 역할
– RvD1
: 내독소 유도하는 IL-1β 생산 억제 – PD1
: 내독소 유도하는 tumour necrosis factor (TNF)-α와 IL-1β 생산 억제
• resolvins, protectin : 오메가-3에서 생성된 특정 SPM
• SPM(specialized pro-resolving mediators)
: 불포화지방산의 신진대사에의해 세포에서 생성되는 세포신호분자의 종류로 염증을 억제하고 감염을 해결하는 물질 종류들 중 하나 염증을 저해할 뿐만 아니라 host defence를 촉진하기 때문에 immunosuppressive molecules와 구별
치료제로서 관심받고있음.
• Neutrophil(호중성구) : 백혈구
6. 오메가3는 inflammatory cytokines 억제를 통해 염증억제
a. EPA+DHA
– 내독소 자극에 의한 IL-6 and IL-8의 생산억제
b. EPA or 오메가3
– 내독소 유도 TNF-α 생산 억제로 염증 억제
c. 오메가3
– 내독소성 macrophages에 의해 생산되는 TNF-α, IL-1β, IL-6 생산 감소시켜 염증 억제
7. 오메가3는 T cell 활성억제를 통해 염증억제
– EPA + DHA는 T cell 증식과 IL-2 생산 억제
오메가3와 항염증 기전
1. 오메가3가 세포막인지질 지방산에 높게 분포되면 오메가3에 대한 가용성 증가로 염증 활성화 감소시켜 염증억제
a. 염증 세포의 세포막 인지질의 지방산 구성 변화
– 오메가3, 오메가6 가용성 변화로 eicosanoids, endocannabinoids, resolvins, protectins 합성량도 변화
: 염증 세포의 지방산 구성은 염증 세포의 기능에 영향을 미치고 arachidonic acid, EPA, DHA의 함량이 특히 중요 : EPA가 phospholipase A2와 COX 효소 활성을 억제시켜 arachidonic acid 대사를 감소시키고 이에 따른
arachidonic acid의 가용성 감소로 염증억제
b. 오메가3는 T cell에서 rafts의 화학적 구조 변화시켜 raft의 기능을 변화
– 염증 활성화와 관련된 T cell에서 내부 신호전달 메카니즘을 바꿔 염증 활성화 감소시켜 염증억제 ex) Lipid rafts은 염증 활성화와 관련된 T-lymphocyte 반응 활성화에 밀접한 관계 있음
2. 오메가-3는 NFkB-mediated inflammatory signaling 감소시켜 염증 억제
a. EPA or fish oil
– endotoxin 유도에 의한 human monocytes의 NFkB 활성을 감소시켜 염증 억제
b. DHA
– macrophages와 dendritic cells 에서 endotoxin에 반응한 NFkB 활성화 감소시켜 염증 억제
• NFkB : 염증성 cytokines, adhesion molecules, COX-2 유전자 발현을 up-regulation하는 주요 전사인자로 염증 활성화
endotoxin을 포함한 extracellular 염증 자극에 의해 촉발된 신호 cascade에 의해 활성화된다..
• endotoxin(내독소) : 항원에 대한 항체 생산성과 대식세표(macrophage)의 기능 향상으로 염증 활성화
3. 오메가3에 의해 PPAR-γ 활성화되어 endotoxin 자극에 의한 염증성 cytokines TNF-α 와 IL-6의 생산을 감소시며 염증활성화 억제
a. 오메가3에 의해 PPAR-γ 활성화
– PPAR-γ는 염증 유전자발현을 직접적으로 조절하고 NFkB를 핵으로 위치 변환하는 것을 방해하여 염증활성화 억제 : 물리적 상호작용에 의한 유전자발현 억제
b. DHA
– PPAR-γ 와 여러 PPAR-γ의 target gene 유도로 염증활성화 억제
: PPAR-γ는 adhesion molecule, COX-2, iNOS, MMP gene의 발현 Down-regulation 하여 염증활성화 억제
• NR1C3 또는 PPAR-γ : 항염증 작용한다고 여겨지는 전사인자
4. 오메가3가 GPR120와 결합하여 항염증 signaling을 세포내부로 보내 염증 억제
– DHA와 EAP는 GPR120을 통해서 NFkB발생을 억제하는 효과를 나타내어 염증활성화 억제 : IkB 인산화의 upstream 신호 전달을 억제
• G-protein : GTP 가수분해 효소의 일종으로 GTP 결합단백질로도 알려져 있으며 세포에서 신호전달 역할
• G-protein coupled receptor : G 단백질 결합 수용체. 생체내의 생리적 반응을 촉매 하는 역할
• FFA1 (also known as GPR40)와 GPR120 : G-protein coupled cell receptors로 anti-inflammatory signaling과 연관되어있음
