독소에 대한 우리몸의 방어시스템과 자가 해독시스템
중금속 환경독소 노출시 방어기전과 body burden
현대인에서 Body burden( 독소가 많이 쌓이는 이유?
- 환경오염과 패스트푸드, 인스턴트 등 식이습관으로 너무 많은 독소에 노출되기 때이다
- 우리 몸의 1차 방어막 역할을 하는 곳인 위장관, 호흡기의 뮤신당단백 장벽, 피부각질층의 손상이 많다(아토피, 비염, 장누수 증가)
- 내 몸의 자연치유시스템 중의 하나인 항산화방어시스템과 간해독시스템이 제대로 기능을 못해서이다
중금속이나 환경독소 노출시 우리 몸의 해독시스템이 작동해서 항산화방어시스템 및 메탈로티오네인, 간해독 효소 같은 물질의 발현이 증가하여 스스로 해독하게 된다..
그러나 이 과정이 원활지 않거나 너무 많은 독소가 들어오면 지방세포와 뇌, 여러 조직과 기관으로 이동되어 다양한 질환을 일으킨다
A 중금속 지용성독소, 화학물질 POPs 등에 노출 되었을 때 우리 몸의 방어기전
1) 중금속 환경독소 증가
2) 1차 방어막/면역막 손상으로 독소 흡수 증가 – 우리몸은 기본적으로 1차 면역막(피부장벽, 기관지 및 위장관의 뮤신장벽)이 있어서 독소나 화학성분의 흡수를 막고 있는데 환경오염과 과도한 각질제거와 과도한 화장품사용, 식습관등의 변화로 위산저하, DYSBIOSIS, SIBO, 장누수 등에 의해서 1차 방어막이 무너져셔 중금속과 독소가 많이 들어오게 된다
3) 자가 해독시스템에서 일정량은 해독한다. –
1차 방어막인 장뮤신방어막이 무너지면 독소가 많이 들어와 간으로 이동한 후
기본적인 해독효소와 항산화방어시스템이 활성화되어 일정량은 해독된다..
기본 해독용량을 벗어난 독소는 몸으로 이동되어 축적된다.. 바디버든.
쌓인 독소는 세포수준에서 생명현상을 수행하는 유전자발현(DNA-RNA-미성숙단백질-PTM번역후변형-Glycosylation당화과정-당단백,당지질,folding protein성숙단백질)을 방해하여 자연치유력(항상성조절시스템, 에너지생성시스템, 복구 및 재생시스템, 해독시스템, 면역 및 항산화방어시스템, 영양 순환시스템)을 망가뜨려서 노화와 만성 난치성질환을 일으키게 됩니다..
4) 세포벽 수용체/당단백/당사슬에서 독소 인지 –
간에서 1차 해독을 못하면 순환을 통해서 전신으로 퍼져서 지방에 축적하거나 뇌나 각 장기의 세포에 침착하게 됩니다..
간을 포함한 모든 세포는 세포벽에 독소나 호르몬, 영양소, 균 등을 인지하는 세포벽 수용체, 즉 당단백-당사슬이 있어서 독소를 인지하고, 핵으로 그 정보를 전달한다.
5) 세포내로 정보전달하고 유전자 발현시킴-
핵내로 전달된 정보는 자가해독효소를 만드는 유전자를 활성화하여 그 유전자를 발현시킨다..
유전자발현(DNA-RNA-미성숙단백질-PTM번역후변형-Glycosylation당화과정-당단백,당지질,folding protein성숙단백질)
즉 해독역할을 하는 효소나 항산화효소, 메탈로티오나인 같은 자가중금속 킬레이션 단백질의 합성을 유도한다
7) 글루타치온시스템 및 MT메탈로티오네인 시스템 활성화시켜 중금속을 자가해독 – 생성된 글루타치온 시스템, 간의 페이스1, 2 효소, 메탈로티오네인 시스템이 침범한 독소를 자가 해독한다
화학 물질, 중금속, 독소 등에 노출되었을 때 체내에서 일차적인 역할을 담당하는 인자는 glutathione과 metallothionein이다.
황(sulfur) 분자는 Nrf2 단백을 세포 내로 이동시킴으로써 글루타치온 시스템을 상향 조절하는데 중요한 역할을 하며 이를 공급하는 식품에는 십자화과 식물, 마늘, 마늘 기름 캡슐 등이 있다.
Metallothionein은 여러 중금속, 화학 물질과 결합하여 간, 신장으로 전달하는 역할을 담당할 뿐만 아니라 화합물이 다른 생체 분자와 반응하여 독성을 증가시키지 못하도록 기능하는 것으로 알려져 있다.
Metallothionein의 유전자 발현을 증가시켜주는 요인
1) 세포 보호가 필요한 중금속 중독, – 카드늄 중독,
2) 세포내 아연 이온 농도 높아 조절 필요시
3) 산화스트레스 가 있을 때 – 항산화단백질
4) phytonutrient로는 홉스 (맥주 제조 원료), 말린 자두 껍질 추출물, 물냉이, 엘라그산, 아연 등이 있다.
자가해독시스템(MT/GSH)활성화 IVNT 대상자
자가중금속해독시스템 활성화 IVNT
A. 메티로티오네인 활성화 IVNT
- 글루타치온주사, NAC주사, 리포산/신데렐라주사, 비타민C 고농도,
- 메탈로티오네인 생성 유도하기 ; (,글루타치온, NAC, Zn, 블루베리,cilostazol–플레탈)
- 글루타치온의 글리신과 글리포세이트와 분자구조와 비슷하다…
글리포세이트의 해독에 글루타치온이 사용된다.. 주사, 경구 Liposomal glutathione wildlab
B. 중금속, 환경독소 해독 경구보조제
- 글루타치온 증가전략 – NAC 경구약, 리포산 경구약, 메티오닌 비타민C, 타우린
- 클린스펙/알파이티엑스와 함께 전문의약품 추가 – 리포산(치오틱산). NAC, +/- 실크스타졸
- 예) 중금속(As) 해독
– 클린스펙/알파디티엑스, NAC, A-리포산, 초마늘, 초양파, 양배추/케일/브로커리
장기능 불균형치료 : – 5R, 배제식이, 유산균, 오메가3, 율금 투여
아연-메탈로티오네인 상호작용 외에도 아연(II)은 글루타티온(GSH) 합성의 중요한 조절자입니다.
글루타티온 대사에서 아연의 중요성은 아연 결핍이 산화제 증가를 동반하기 때문에 많은 연구에서 이러한 조건에서 글루타티온 결핍이 밝혀진다는 발견을 강조합니다[ 59 , 60 ]. 글루타메이트-시스테인 리가아제(GCL)는 이러한 조건에서 연결 고리로 확인되었습니다. GCL은 글루타티온 합성의 핵심 조절 효소입니다. 이는 글루타티온 및 글루타메이트 대사에서 글루타메이트 및 시스테인의 감마 -1- 글루타밀 -1- 시스테인 반응을 촉매합니다[ 64 ]. H 2 에 노출된 1차 쥐의 내피 세포에 나타난 바와 같이O 2 , 아연 보충은 GCLC의 전사 및 글루타티온(GSH) 농도를 증가시켜 과산화물로 인한 세포 사멸로부터 보호합니다. 반대로, 아연 결핍은 GCLC의 발현과 세포의 GSH 수준을 유의하게 감소시켰습니다[
글루타치온 & 메탈로티오네인
점선 오른쪽 부분은 생체이물 대사에서 GGT의 역할을 보여줍니다. 세포 GGT는 GSH와 결합된 1그림
생체이물 대사에 필요합니다. 점선의 왼쪽 부분은 γ-글루타밀 주기를 나타냅니다. 세포 GGT는 세포외 GSH의 대사에 없어서는 안될 효소입니다. 이 과정에서 GGT는 글루타메이트(Glu)와 디펩티드 시스테이닐글리신(CG)을 방출하고, 이는 후속적으로 원형질막 디펩티다제(DP)에 의해 시스테인(Cys)과 글리신(Gly)으로 절단됩니다.
그림2-3 혈청 GGT, POPs 및 제2형 당뇨병의 상호 관계에 대한 새로운 가설.
혈청 GGT 활성은 POP를 포함하여 생체이물-GSH 접합이 증가함에 따라 증가합니다. 내분비 교란 물질인 POP는 미토콘드리아 기능 장애를 통해 포도당과 지질 대사를 방해하여 제2형 당뇨병의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 비만은 또한 지방 조직에서 POPs의 저장 시간을 증가시키고 POPs의 독성을 증가시켜 제2형 당뇨병에 기여합니다. 일부 POP는 비만에 직접적으로 기여할 수 있습니다. 여러 세대에 걸친 POP 노출로 인한 후성 유전적 변화도 제2형 당뇨병의 발병기전에 관련될 수 있습니다. 유전적 요인으로 POPs에 대한 배경 노출과 비만과의 상호 작용은 최근 유행하는 제2형 당뇨병을 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다
메틸로티오네인 자가 생성 증가법
- 히스티딘, 시스테인 아미노산 섭취 ,or IVNT
- 아연, 구리, 셀레니움 경구섭취 or IVNT
- 폴리페놀 항산화제
Metallothionein – 시스테인을 많이 함유하면서 금속과 binding하는 단백질,
중금속이 없을 때는 Zn, Cu의 단기간 저장과 운반에 관여 Transion metals(수은 니켈 코발트 카드늄) 를 binding한다 납은 제외
중금속을 세포외로 킬레이션후 빼내서 간과 콩팥으로 운반하여 해독한다.
중금속의 운반
Cell – ECF – Blood – Liver, kidney – urine, bile
세포내 수은은 MT 이나 GSH과 결합한 후 세포외로 이동후 간으로 옮겨져 Phase I & Phase II 해독과정을 거쳐서 해독후 배출
MT의 합성 증가 – 운동, Zn, L-cysteine, aerobic ex같은 짧은 산화적스트레스도 MT를 유도한다
Se도 중요
운동 : ECF속의 중금속을—Blood로 들어가는 과정을 촉진할 수 있다
사우나 : ECF속의 중금속을 바로 mobilization시킨다
간에서 GSH에 의해 해독후 배출 – NAC, GSH, 섬유소, 아미노산, 리포산, 양파, 마늘
리포산 ; 간에서 수은과 직접 결합하여 담즘과 같이 배출
간해독
A 간해독 조건 만들기 및 배출환경/통로 조성하기
독소배출 통로 확보하기 –명현현상줄이는 방법
대변 –섬유소,프로바이오틱스,올리브오일–bile juice
땀 –운동,As, Cd, Pb,Hg
소변 –충분한수분섭취
B. 간해독 및 부족영양소 공급
영양소부족해결 –글리칸함유 MAC다당체, ,항산화제,비타민,미네랄등
– 글루타치온 & AA + cofactor, Lipoicacid, Se, Zn,
– 독소가 심하지 않아도 해독영양소 및 항산화제의 결핍도 해결해야 한다
1) 간해독효소 Phase I 과 Phase II의 균형이 중요하다
– 글루타치온이 1과 2 에서 key 영양소다
– 불균형( Phase I 증가/II감소) : 활성산소 증가, 중간대사물 증가 -> 산화적 스트레스 증가
Ez Up-reulation I : 단식, 저칼로리다이어트, 알코올, 흡연, – 만성질환자는 굶으면 안된다
단식 때 Phase I 활성도가 기하학적으로 증가 – 만성질환자에서 굶거나 최소영양요법은 phase I 이 증가하여 활성산소 증가,,,,, phase II 는 도와주지 않으므로 중간대사물도 증가 즉, 활성산소 및 중간대사산물 증가
Ez Down-reulation I : cimetidine, fluoxetine, 자몽, 실리마린
Ez Up-reulation II : 실리마린, 밀크시슬, 그린티추출물, 커큐민
파이토케미칼은 1은 안올리고 2만 많이 증가시켜 해독력을 증가시킨다..
1은 조금, 2를 많이 올리는 해독 천연성분이 중요
1) 십자화과 I3C DIM
2) Citrus food – 펙틴
3) tumaric
4) ellagic acid – 베리류, 카테킨 포도추출물 EGCG 브로콜리
dysbiosis시는 conjugation감소되어 해독력이 감소한다
2) 1단계 해독
- 비극성, 지용성을 극성 수용성으로 구조를 바꾸어서 conj준비하는 단계
- 산화, 환원, 수화과정을 이용한다.
- 이 과정에 필요한 영양소
B2, B3, B6, B9, B12, 글루타치온, BCAA(류신/이소류신/ 발린), 플라보노이드, 포스포리피트(레시틴)
3) 중간대사물 생성
- 1단계 해독후 발생한 활성산소와 중간대사물은 아주 독성이 강한 산화적스트레스로 작동하므로 반드시 항산화 영양소를 충분히 공급해야 한다.. 이 과정이 잘못되면 간이 많이 손상되고 해독이 실패하게된다.
- 이 과정에 필요한 영양소
- 비타민A, C, E, 셀레니움, 구리, Zn, 마그네슘, Coq10, thiol(생강, 양파,십자과식물), 플라보노이드, 실리마린, pycnogenol
4) 2단계 해독(conjugation)
- 중간단계 대사물에 아미노산을 붙여서 수용성으로 만드는 단계
- 필요한 영양물질
- 글루타치온
- 글리신, 타우린, 글루타민, 오르니틴, 아르기닌, 메칠레이션
- NAC, cysteine, 메티오닌
phaseII가 제대로 일어나지 않으면 중간대사물이 증가하여 세포내의 DNA, RNA,손상, 단백질손상, 당단백, 당지질합성 방해하거나 손상을 주어 암, 만성질환 치매 파킨손 병야기
Xenobiotics는 Phase I 정상대사 과정에서 미토콘드리아에서 생성되는 ROS보다 더 많은 ROS을 생성ㅎㄴ다
– 세포내 기본 항산화시스템인 SOD, CATALASE, GSH에 의해 방어, 부족시 산화스트레스로 작동
3단계 해독
Phase III – The antiporter
장의 villi에 존재, 독소가 세포내로 들어와서 대사되지 않으면 다시 장으로 되돌려 보내고, 이것이 다시 세포내로 들어와서 대사가 될수 있게 하는 해독 시스템, intestinal phase I CYP3A4와 협력하여 해독한다..
Phase III metabolism ; The antiporter
P-Glycoprotein ; The antiporter
3단계 해독 시스템 ; antiporter , P-glycoprotein
P- 당단백질(해독펌프 당사슬)
세포로부터 환경 유해물질 제거하는 펌프(permeability pump)
장, 간, 콩팥, 뇌(BBB : blood barin barrier)에 존재하는 세포막 당단백질로 독소, 약물, xenobiotics 등을 배출하는 기능
P-당단백질은 장 상피에서 광범위하게 분포되고 발현되어 생체이물을 장 내강으로 다시 펌핑합니다. 그것은 또한 독소를 담관으로 펌핑하는 간 세포, 소변 전도관으로 펌핑하는 신장의 근위 세뇨관 세포, 혈액-뇌 장벽 및 혈액-뇌 장벽을 구성하는 모세관 내피 세포에서 발견됩니다. 고환 장벽, 여기에서 모세혈관으로 다시 펌핑됩니다.
항포터 활성은 생체이물질의 1차 통과 대사에서 중요한 요소이며, 따라서 생체이물질의 세포내 농도를 감소시키고 간의 총 독소 부하를 감소시킵니다.[ 3 ] 이 에너지 의존성 막횡단 단백질은 또한 1상과 관련이 있습니다. 해독을 더욱 촉진하기 위해 장에서 이 시스템의 공동 조절에 역할을 하는 것으로 보이는 효소 CYP3A[ 4 ]
소장에서 항포터 활성은 융모[ 5 ] 의 끝에서 발견되며 대사되지 않은 생체이물을 세포 밖으로 펌핑하여 장내강으로 다시 펌핑함으로써 1단계의 총 부하를 줄이고 생체외 해독 효율을 높일 수 있습니다. 대사된 독소는 순환계로 운반됩니다.
3단계 해독
항포터 시스템은 주로 I상 및 II상 전 단계에서 발생하는 1차 통과 대사에서의 역할을 통해 설명되지만 동일한 유출 펌프는 II상 접합 후 간세포에서 친수성 대사 산물의 수송도 담당하므로 참조됩니다. 해독의 3단계로. 따라서, 항포터 시스템은 2상 후 접합 대사산물의 수송 기능과 생물학적 전환 전 독소 제거를 설명하는 데 사용되는 3상 용어와 함께 이중 기능을 합니다.
폐기물 제거
접합된 생체이물과 독소는 배설될 수 있도록 항포터 시스템에 의해 담즙과 장 내강으로 펌핑됩니다. 이 단계에서 이러한 화합물의 효과적인 제거는 식단과 미생물총이 중추적인 역할을 하는 여러 요인에 따라 달라집니다. 베타-글루쿠로니다제, 설파타제 및 베타-리아제와 같은 가수분해 효소에 의한 이러한 대사산물의 탈접합은 장간 재순환을 초래하여 독소를 간으로 되돌려 보내 다시 한 번 생체 변형 과정을 거칩니다.
GI관에 상주하는 박테리아는 이러한 효소의 생산에 주로 책임이 있으며, 베타-글루쿠로니다아제는 특히 중요한 것으로 인식되며, 글루쿠로나이드가 담즙으로 배설되는 생체이물 접합체의 가장 큰 부류라는 사실로 인해 GI관 전체에 존재합니다. [ 6 ] 이 과정은 Clostridium perfringens 뿐만 아니라 Escherichia coli 및 Klebsiella sp.[ 7 ]에 의해 크게 생성된 효소 활성에 기인하며 , 이는 dysbiosis가 대사산물 탈접합 및 장간 재순환 증가에 기여할 수 있음을 시사합니다. 증가된 베타-글루쿠로니다제 활성은 다양한 암, 특히 유방암, 전립선암 및 결장암과 같은 호르몬 의존성 암의 위험 증가와 관련이 있습니다.[8 ]
이것의 의미는식이 요법과 프로바이오틱스 보충제가 정상적인 해독 과정을 도울 수 있다는 개념을 추가로 뒷받침합니다. 또한 자몽, 사과, 오렌지, 브로콜리 및 방울 양배추에서 발견되는 영양소인 칼슘 d-글루쿠레이트는 대사 산물인 D-글루카로-1,4-락톤을 통해 베타-글루쿠로니다제 억제제로 알려져 있습니다. 칼슘-D-글루카레이트의 경구 보충은 또한 베타-글루쿠로니다제 활성 [ 9 ] 을 억제 하여 접합된 독소를 적절히 제거 하는 것으로 나타났습니다 .
인체 해독 시스템을 전문으로 하는 환경 및 분석 화학자 인 Chris Shade 박사 에 따르면 3상 기능 장애의 가장 중요한 원인은 특히 장내 염증입니다. 3상이 차단되면 음성 피드백 루프는 2상 효소의 하향 조절을 초래합니다. 단계 I에서 생성된 중간 대사 산물은 축적되어 해독 능력을 더욱 손상시키는 산화 손상을 증가시킬 위험이 있습니다.[ 10 ]
여기서 임상 목표는 염증을 줄이고 장내 독소를 결합하며 효율적인 제거를 촉진하여 GI 관을 지원하는 것을 포함해야 합니다. 치료적 고려사항에는 생체이용률이 높은 커큐민, 클로렐라 및 수용성 섬유질이 포함될 수 있습니다. 또한 글루타티온 및 R-알파-리포산을 포함하는 정상적인 2상 기능 및 항산화 지원에 필요한 영양소를 보충하는 것도 고려하십시오. 이러한 영양소는 생체 이용률이 낮기 때문에 보다 발전된 전달 시스템에서 제공되지 않는 한 치료 가치가 제한적입니다. 리포솜 기술을 사용하면 이러한 영양소가 나노 크기의 소포로 전달되어 구강 점막을 통한 흡수가 향상됩니다.
인간의 해독 시스템은 세 가지 별개의 단계를 포함하는 섬세하고 복잡한 과정입니다. 그러나 우리가 Phase III의 기능과 중요성을 해명한 것은 아주 최근의 일입니다. 이제 해독에 대한 성공적인 치료 관리를 위해서는 이 단계를 회복, 관리 및 증대해야 하며, 이는 건강과 회복력에 중대한 영향을 미칠 수 있음을 이해합니다.
A 170-kDa transmembrane glycoprotein from the superfamily of atp-binding cassette transporters. It serves as an ATP-dependent efflux pump for a variety of chemicals, including many antineoplastic agents. Overexpression of this glycoprotein is associated with multidrug resistance (see drug resistance, multiple).
건강한 식단과 미생물군집은 P-당단백질의 성공을 위한 열쇠입니다. 장 염증은 P-당단백질의 활성을 억제할 수 있는 내독소, 특히 LPS의 생산으로 이어집니다. III상이 손상되면 세포 내 독소 축적이 발생합니다.(18) P-당단백질 발현의 오류는 알츠하이머병과 관련이 있으며 스트레스 관리 및 염증성 장 질환에서 역할을 하는 것으로 의심됩니다.(19-21)
