세포 정보전달 시스템
양방향 도로: 신진대사와 신호의 상호 조절
A two-way street: reciprocal regulation of metabolism and signalling
아세틸-CoA 생산의 대사 조절.
ATP-시트레이트 분해효소(ACL) 및 아세틸-CoA 합성효소 1(ACECS1)은 포유동물 세포의 미토콘드리아 외부에서 아세틸-CoA를 생성하며, 이 아세틸-CoA는 단백질 아세틸화 및 지방 생성에 사용될 수 있습니다22,39.
두 효소 모두 대사적으로 조절됩니다.
ATP-citrate lyase (ACL)은 영양소가 풍부한 조건에서 미토콘드리아에서 배출되는 시트르산으로부터 아세틸-CoA를 생산합니다.
ATP-citrate lyase (ACL)에 의해 생성되는 대부분의 아세틸-CoA는 원래 포도당 또는 글루타민 탄소에서 파생됩니다(박스 1 참조).
이것은 영양소 가용성과 신진대사에 반응하여 아세틸-CoA 생산의 동적 범위를 제공합니다.
대조적으로, 아세테이트로부터 아세틸-CoA를 생성하는 acetyl-CoA synthetase 1 (ACECS1)은 NAD+ 의존성 데아세틸라제 시르투인 1(SIRT1)에 의해 영양소가 제한된 조건에서 활성화됩니다.
따라서 대사 조건에 따라 ACL과 ACECS1은 각각 아세틸-CoA 생성에 더 많거나 적은 역할을 할 수 있습니다.
대사, 글리코실화 및 성장 인자 신호 전달을 연결하는 양성 피드백 루프.
대부분의 성장 인자 수용체(GFR)는 N-글리코실화되어 있으며 세포 표면 발현은 적절한 접힘과 N-글리칸 분지 정도에 따라 달라집니다.
포도당은 부분적으로 UDP-엔-아세틸글루코사민(UDP-GlcNAc)을 생성하는 헥소사민 생합성 경로에서의 이용과 UDP-포도당(UDP-Glc) 생성을 통해 글리코실화에 필요합니다.
헥소사민 경로는 과당-6-인산(F6P)의 해당과정에서 분기되며 포도당, 글루타민 및 아세틸-CoA의 기여가 필요합니다.
UDP-GlcNAc는 N-글리코실화의 개시를 위한 소포체(ER)와 분지 반응을 위한 골지체에서 사용됩니다.
phosphoinositide 3-kinase(PI3K)-AKT 경로는 증가된 포도당 대사를 촉진하여 이러한 과정을 조절하여 더 많은 UDP-GlcNAc와 UDP-Glc를 공급하고 단백질 접힘 경로의 구성요소인 ER UDPase ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 5(ENTPD5)의 발현을 촉진합니다.
UDP-Glc는 ER에서 단백질 접힘에 중요한 역할을 합니다.
포도당은 접힘을 위해 접힌 당단백질에 추가된 다음 추가 수정을 위해 단백질이 골지로 들어가기 전에 제거됩니다.
ENTPD5 활성은 ATP 소비를 증가시켜 ATP에 의한 PFK1(phosphofructokinase1)의 피드백 억제를 완화하고 해당 작용을 더욱 촉진합니다. 따라서 ENTPD5 발현을 자극하고 포도당 흡수 및 헥소사민 경로 플럭스를 증가시켜 PI3K-AKT 신호 전달은 글리코실화 의존성 GFR 표면 발현을 촉진할 수 있습니다.
.F1,6BP,과당-1,6-이인산; GLUT, 포도당 수송체 등을 통한 지속적인 신호전달을 영구화하여 글리코실화 의존성 GFR 표면 발현을 촉진할 수 있습니다.
아세틸화와 글리코실화는 영양소가 충분함을 나타내고 성장을 촉진합니다.
이 통합 모델에서 우리는 아세틸화 및 글리코실화와 같은 단백질 변형이 조건이 성장에 최적이라는 신호를 보내기 위해 세포에 대한 영양소 충분성의 지표 역할을 한다고 제안합니다.
히스톤(및 기타 전사 조절자)의 영양소 민감성 아세틸화는 세포 성장에 관여하는 유전자의 발현을 조절할 수 있습니다.
이 경로에서 생성된 UDP-엔-아세틸글루코사민(UDP-GlcNAc) 수치가 증가하면 N-글리칸 분기가 증가하여 성장 인자 수용체(GFR)와 같은 당단백질의 표면 발현이 향상됩니다.
세포 표면의 향상된 GFR 존재는 리간드가 존재할 때 다운스트림 신호 전달을 촉진하여 양성 피드백 루프를 완성합니다.
증가된 UDP-GlcNAc 수준은 또한 다른 역할 중에서 정상 세포 주기 조절에 중요한 O-GlcNAc 단백질 변형을 촉진합니다
ACL, ATP-citrate lyase;
F6P, fructose-6phosphate;
GLUT, glucose transporter;
mTORC1, mammalian target of rapamycin complex 1;
OGT, O-GlcNAc transferase;
PEP,phosphoenolpyruvate
PI3K,phosphoinositide3‑kinase.
