면역항암제
1세대 화학 항암요법과 2세대 표적 항암제에 이어 3세대 면역항암제로 패러다임 전환이 이뤄지고 있습니다.
면역항암제(이뮨셀 엘씨, 옵티보, 키트루다, 여보이 등)는 체내 면역세포를 활성화해 암세포를 사멸시키도록 도와주는 치료법입니다.
기존 항암제가 암세포를 직접 공격하는 형태라면, 면역항암제는 몸속의 면역세포가 암세포와 싸울 수 있도록 도와주는 개념이 새로운 차원의 치료제 입니다
종양면역감시는 암세포가 발생 및 성장 단계에서 숙주의 면역세포 중 T 세포에 의해 처음 인식되고 T
세포에서 분비되는 interferon gamma 등 싸이토카인들이 면역세포들을 동원하여 암세포를 사멸하는 체제면역항암제(Cancer Immunotherapy) (1)
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이다. 이에 암세포는 적극적으로 T 세포의 관용(tolerance)을 유도하여 재분포되고 성장을 하는 종양의 면역편집(immunoediting) 과정을 거치면서 암세포 자신이 성장과 전이를 하기 위해 면역체계의 면역감시를 회피하려 한다. 종양의 면역편집은 암세포의 제거(elimination)→평형(equilibrium)→도피(escape)의 3단계를 통하여 면역감시회피(immune evasion)가 이루어진다. 제거과정은 면역체계가 암세포를 인지하고 효과적으로 제거할 수
있는 과정인 반면 평형과정부터는 더 이상 면역체계가 암세포를 제거하지 못하는 단계에 이른다. 즉 평형과정은 면역체계와 암세포간의 평형상태를 이루어 암 성장을 억제할 수 없는 단계로서 면역체계의 암 제거 또는
조절 능력을 벗어나 암 성장과 전이가 일어나게 된다. 도피과정은 암세포가 면역체계를 억제하거나 회피할 수 있는 능력을 획득함에 따라 이루어지게 된다.
따라서 면역항암제는 종양면역감시 체계가 약화되어 암세포가 획득한 면역억제 또는 면역회피 기전을 극복하기 위하여 면역체계의 종양인지능력 또는 파괴능력을 회복 또는 강화시키는 기전의 약제라 할 수 있다.
암-면역 사이클
첫 번째 단계에서 종양 발생에 의해 생성된 신생항원은 처리를 위해 수지상 세포(DC)에 의해 방출되고 포획됩니다(1단계). 이 단계가 항암 T 세포 반응을 일으키기 위해서는 종양 항원 에 대한 말초 내성 이 유도되지 않도록 면역을 지정하는 신호가 수반되어야 합니다. 이러한 면역원성 신호에는 죽어가는 종양 세포 또는 장내 미생물총 에 의해 방출되는 전염증성 사이토카인 및 인자가 포함될 수 있습니다 ( 그림 2 ,표 1 ). 다음으로, DC는 MHCI 및 MHCII 분자에 캡처된 항원을 T 세포에 제시하여(2단계), 외부로 간주되는 암 특이적 항원(3단계)에 대한 이펙터 T 세포 반응의 프라이밍 및 활성화를 초래합니다. 내성이 불완전합니다. 면역 반응의 특성은 T 이펙터 세포 대 T 조절 세포 의 비율을 나타내는 임계 균형과 함께 이 단계에서 결정됩니다.최종 결과의 핵심입니다. 마지막으로, 활성화된 이펙터 T 세포는 종양층으로 이동하고(단계 4) 종양층에 침투하며(단계 5), T 세포 수용체(TCR)와 MHCI에 결합된 동족 항원 사이의 상호작용을 통해 암세포를 특이적으로 인식하고 결합합니다(단계 5). 6) 표적 암세포를 죽이고(7단계) 암세포를 죽이면 추가 종양 관련 항원이 방출되어(다시 1단계) 주기의 후속 회전에서 반응의 폭과 깊이를 증가시킵니다. 암 환자의 경우 암-면역 주기가 최적으로 수행되지 않습니다. 종양 항원이 검출되지 않을 수 있고, DC 및 T 세포가 항원을 외부가 아닌 자체로 취급하여 효과기 반응보다 T 조절 세포 반응을 생성할 수 있고, T 세포가 종양에 적절하게 집에 있지 않을 수 있고, 종양 침윤이 억제될 수 있음
암-면역 사이클의 자극 및 억제인자
암-면역 주기의 각 단계는 자연적으로 자극성과 억제성을 모두 포함하는 수많은 요인의 조정을 필요로 합니다. 녹색으로 표시된 자극 인자는 면역을 촉진하는 반면, 빨간색으로 표시된 억제제는 프로세스를 억제하고 면역 활동을 감소시키고 자가 면역을 예방하는 데 도움이 됩니다. CTLA4와 같은 면역 관문 단백질은 주로 T 세포 발달 및 증식 수준에서 작용하여 활성 면역 반응의 발달을 억제할 수 있습니다(3단계). 우리는 이것을 PD-L1과 같은 면역 가변 저항(“immunostat”) 요인과 구별하며 주로 종양 침대에서 활성 면역 반응을 조절하는 역할을 하는 억제 기능을 가질 수 있습니다(7단계). 그러한 요인의 예와 그 요인이 작용할 수 있는 기본 단계가 표시됩니다.
그림 3 . 암-면역 주기에 영향을 미칠 수 있는 치료법
암-면역 주기에서 작용하는 수많은 요인은 광범위한 잠재적인 치료 표적을 제공합니다. 이 그림은 현재 전임상 또는 임상 평가 중인 일부 치료법의 예를 강조 표시합니다. 주요 하이라이트는 백신이 주로 주기 2를 촉진할 수 있고, 항-CTLA4가 주로 주기 3을 촉진할 수 있으며, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체가 주로 주기 7을 촉진할 수 있다는 것입니다. 면역 요법 , 화학 요법 으로 개발되지는 않았지만 , 방사선 요법 및 표적 요법은 주로 주기 단계 1을 촉진할 수 있고 VEGF 억제제는 잠재적으로 종양으로의 T 세포 침윤을 촉진할 수 있습니다(주기 단계 5). 약어는 다음과 같습니다: GM-CSF, 과립구 대식세포 집락 자극 인자; CAR, 키메라 항원 수용체 .
암 미세환경
- 산화스트레스 Cav-1 감소
- 저산소환경 ; HIF-1a
- 염증 ; NFkB
면역치료시 고려점
- 염증, 저산소, 산성환경 등이 교정되지 않은 상태에서 면역증강 치료(버섯다당류, 기타 면역증강치료)를 하게 되면 오히려 면역관용을 도울 수 있다…
- 암줄기세포를 일반 암세포로 분화시키는 방법 병행해야 한다
- 염증상태를 해결하지 않고 암면역요법을 적용하게 되면 오히려 늘어난 T세포가 아데노신에 노출되어 조절T,세포가 되어 종양을 돕는 부역자가 된다.. 면역증가 요법을 하기전에 모체필수지방산을 섭취하여 저산소환경을 개선하고, NFkB, COX-2/PGE2 염증경로를 차단하는 천연물 영양물질을 섭취해야 한다
이뮨셀-LC & CAR-T
사이토카인 유도 살해세포(CIK 세포, cytokine-induced killer cell)란? CIK 세포는 환자의 혈액을 채취하여 체외에서 인터루킨 2와 CD3 항체로 처리하여 2-3주간 배양할 때 증식되는 면역세포의 일종이다. CIK 세포는 일반인의 혈액 속에는 매우 소량만이 존재하는데, 체외 배양을 통해 다량 증식시킬 수 있다. 이 세포들을 다시 환자의 정맥을 통해 투여하면 잔존 간암 세포를 공격한다. 암세포들은 체내에 있는 T세포나 자연살해세포 등의 면역 세포에 살아남는 기술을 가지고 있는데 그 중 하나가 MHC라는 항원 표시 단백질을 변형시키거나 제거해서 암세포를 면역세포들이 인지하지 못하게 하는 것이다. 사이토카인 유도 살해세포는 이러한 면역 회피 암세포들까지 찾아내서 파괴할 수 있다.
이뮨셀-엘씨는 혈액에서 면역 세포를 추출하기 때문에 간편하다
일반적으로 헌혈은 1회 약 200㎖의 피를 뽑지만 이뮨셀-엘씨는 그 절반인 100㎖만 뽑아도 된다. 이 정도를 뽑으면 약 5회 정도 투약이 가능하다.
면역관문억제제
키트루다, 옵티모
; PD-1에 결합하는 단클론항체로 PD-L1과의 결합을 억제하여 암세포가 면역관용을 얻지 못하게 한다
티센트릭(Atezolizumab)
PD-L1에 작용
여보이 (Ipilimumab)
CTLA-4에 작용하는 약
